Robert J. Lefkowitz (Nueva York, Estados Unidos; 1943) se graduó por el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia en 1966. Entre 1968 y 1970, fue Clinical and Research Associate en los Institutos Nacionales de Salud. Completó su formación clínica en 1973, fue nombrado profesor asociado de Medicina y profesor asistente de Bioquímica en el Centro Médico de la Universidad de Duke. En 1977, ascendió a catedrático de Medicina y en 1982 obtuvo la titularidad de la cátedra James B. Duke de Medicina en esta universidad. Entre 1973 y 1976, fue Established Investigator de la Asociación Americana del Corazón. Es investigador del Instituto Médico Howard Hughes desde 1976.
Ha sido presidente de la Sociedad Americana de Investigación Clínica y de la Asociación de Médicos de América, y del Consejo de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos. Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias.
Lefkowitz recibió el Premio Nobel de Química en 2012. Entre los numerosos reconocimientos a su trabajo, se incluyen el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (1988), el Premio a la Investigación Biomédica de la Asociación de Institutos Médicos de América (1990), el Premio de Investigación Básica (1990) y Research Achievement Award (2009) de la Asociación Americana del Corazón y la Medalla Nacional de las Ciencias de Estados Unidos (2007).
Discurso
Biomedicina, II edición
Robert J. Lefkowitz se crió en el barrio del Bronx, nieto de emigrantes de Europa del Este. Tuvo clara su vocación muy pronto, gracias a su ídolo, el médico de la familia: «Nos visitaba en casa, algo muy poco habitual hoy; desde muy pequeño quise curar a la gente, como él». Su otra gran influencia profesional tiene el mismo sabor infantil: “Me encantaban las novelas en que los médicos eran los héroes”. Tras estudiar secundaria en un instituto público especializado en ciencias –al que accedió por su buen expediente–, el ahorro familiar y alguna beca le permitieron formarse en la prestigiosa Facultad de Medicina y Cirugía de la Universidad de Columbia (Nueva York). Y así empezó la carrera de quien ha descubierto las moléculas sobre las que actúan más de la mitad de los fármacos actuales, lo que le ha hecho merecedor del Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento 2009 en la categoría de Biomedicina. Un investigador, y a la vez cardiólogo, cuyos hallazgos están relacionados con los tratamientos de multitud de patologías, entre ellas algunas tan comunes como la hipertensión arterial o la diabetes.
Se diría, tras esta descripción, que Lefkowitz es preciso y clarividente a la hora de conducir su investigación hacia la clínica. No es así. Lefkowitz guía su carrera ante todo por intuición, y a veces siente más bien que “no la guío en absoluto, sino que es ella la que me lleva a mí, como un caballo salvaje que cabalga como un loco y yo me agarro al cuello para no caerme”.
La metáfora sugiere –correctamente– que el área de investigación de Lefkowitz está en plena ebullición: “Sí, es un campo muy competitivo y lleva así desde que empecé hace casi cuarenta años”. Se refiere, en general, al estudio de cómo la célula recibe señales de su entorno y las procesa en su interior, y en concreto a la investigación de los receptores celulares: la puerta de entrada de los compuestos a la célula. Lefkowitz es el zar de los receptores, y lo es en gran medida por su audacia. En los años setenta, cuando aún se dudaba de la existencia de estas moléculas, él fue el primero en demostrarla.
“Por entonces la idea de que existían receptores específicos en las células, moléculas que interactuaban con los fármacos y las hormonas, era muy controvertida. Pero para mí estaba claro que debían existir. Nunca dudé ni por un momento de que tendría éxito, tal vez por lo que ahora llamaría “arrogancia de la juventud””, explica. “Me parecía un campo maduro, en el que podría haber resultados importantes. No sentía que estuviera haciendo nada valiente; simplemente había que desarrollar las técnicas apropiadas. Ya se sabe, cuando eres joven estás seguro de que tienes razón. A veces pienso que de haber sabido lo difícil que sería no me hubiera atrevido, pero entonces, con treinta y pocos años, parecía fácil”.
Lefkowitz demostró que los receptores son efectivamente proteínas insertas en la membrana celular, que cambian de forma cuando encajan con una señal química específica –como una llave en su cerradura–. La señal es así detectada y transmitida al interior de la célula. Es así como actúan los fármacos.
En 1973 Lefkowitz inició su propia línea de investigación en la Universidad de Duke (Estados Unidos) –de la que es hoy James B. Duke ‘professor’ de Medicina y Bioquímica–. En apenas unos años logró aislar los genes de todos los receptores adrenérgicos conocidos. Eligió este tipo de receptores por su trabajo como cardiólogo: “Quería estudiar receptores que tuvieran un efecto inmediato sobre las enfermedades cardiovasculares, y ciertamente los receptores para adrenalina cumplen esta función”.
Descubrió así que los receptores adrenérgicos son proteínas entrelazadas siete veces en la membrana de la célula, es decir, atraviesan la pared celular en siete puntos. Pero la cosa no quedó ahí. Lefkowitz advirtió además que esa misma estructura se da en otro millar de receptores, no solo los adrenérgicos. Hoy en día, estas ubicuas moléculas se conocen como receptores transmembrana de siete segmentos, y se sabe que regulan “prácticamente todos los procesos fisiológicos conocidos”, explica Lefkowitz. Ellos son la “cerradura” para numerosos fármacos, como los betabloqueantes, los bloqueantes del receptor de la angiotensina, la antihistamina o la propia adrenalina.
También intervienen los receptores transmembrana de siete segmentos en procesos como el olfato y el gusto; en muchas sensaciones de dolor y placer; y en la visión: el receptor para la rodopsina, la molécula que detecta la llegada de la luz a la retina, es de siete segmentos. ¿Ha dado el organismo con una estructura que funciona bien y le saca por tanto el máximo partido? “Estos son procesos complejos, pero también hay una simplicidad, muy elegante, en el hecho de que todos estos receptores se rijan por los mismos principios”, dice Lefkowitz.“Es sorprendente. Nunca soñé que hubiera alrededor de mil receptores miembros de una misma gran familia genética, compartiendo características estructurales”.
“Es sorprendente. Nunca soñé que hubiera alrededor de mil receptores miembros de una misma gran familia genética, compartiendo características estructurales”.
TUITEAR
Lefkowitz ha descubierto además una de las causas de que muchos fármacos pierdan paulatinamente su efecto. Los receptores no son estructuras fijas, sino que los modifican las propias sustancias con las que interactúan. Lefkowitz y su grupo han hallado nuevas familias de proteínas capaces de insensibilizar a los receptores transmembrana de siete segmentos, un fenómeno que podría explicar, por ejemplo, la pérdida de eficacia de la epinefrina o la morfina.
Lefkowitz es desde 1976 investigador del Howard Hughes Medical Institute (HHMI), y hasta su sesenta cumpleaños se dedicó en parte también a la Cardiología clínica. Maestro de más de doscientos investigadores/ras a lo largo de las últimas tres décadas, tiene más de ochocientos cincuenta artículos originales citados en más de noventa y cinco mil ocasiones. Ha sido asesor de una docena de compañías farmacéuticas o biotecnológicas y ha patentado cerca de una veintena de hallazgos, aunque siempre como actividad secundaria: “Desconozco el número preciso de mis patentes y tampoco sé qué ha pasado exactamente con ellas; eso da una idea de mis prioridades: mi corazón siempre ha estado en el mundo académico”, explica. “Lo que más valoro es la libertad de investigar el problema que me atrae en cada momento, y eso no es posible en un contexto comercial”.
De ahí su reticencia a investigar directamente para la industria o, como él mismo dice, a pasarse “al otro lado”, al menos trabajando para otros, ya que hace dos años se estrenó cofundando una nueva empresa biotecnológica, Trevena, que acaba de iniciar los ensayos clínicos de un fármaco contra el fallo cardiaco: “Es una agradable novedad estar directamente implicado en el proceso de traslación a la clínica de mi investigación básica”.
