Según José Baselga, director médico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y nominador de Sawyers, la contribución de los tres premiados representa “el nacimiento de la medicina personalizada contra el cáncer”. El acta del jurado destaca que “el premio reconoce la contribución de tres eminentes científicos que han recorrido todo el camino, desde los descubrimientos más básicos de los inicios hasta las aplicaciones clínicas que hoy salvan vidas”.

Estos nuevos fármacos, aprobados a lo largo de la última década, se diferencian de la quimioterapia tradicional en que atacan específicamente los mecanismos que causan cada cáncer, y en consecuencia son menos tóxicos para el paciente. Son los primeros que resultan del conocimiento profundo de la biología del cáncer, y no de pruebas genéricas de actividad de moléculas.

El imatinib, aprobado en 2001, inauguró esta nueva clase de fármacos convirtiendo la leucemia mieloide crónica, prácticamente letal hasta entonces, en una enfermedad casi siempre tratable. Ahora ya existen varias decenas de estos fármacos apodados ‘diana’, que se usan en más tipos de cáncer como pulmón, mama, melanoma y linfomas.
El acta resalta que los tres galardonados han participado de forma independiente “en todo el camino, desde los descubrimientos básicos de las proteínas tirosina quinasas hasta las aplicaciones clínicas que hoy salvan vidas”.

En concreto Tony Hunter, en el Instituto Salk, abrió el campo con el descubrimiento, en 1979, de las tirosina quinasas, una familia de proteínas indispensables en multitud de procesos celulares vitales como la proliferación o el metabolismo. Poco después Joseph Schlessinger descubrió cómo se activan estas tirosina quinasas. Y posteriormente Charles Sawyers desveló cómo interferir en su actividad cuando mutan, “permitiendo la transferencia  clínica de estos conceptos básicos al tratamiento del cáncer”, prosigue el acta.

Dado que muchos cánceres humanos se deben precisamente a mutaciones relacionadas con la actividad de las tirosina quinasa, estas proteínas y las moléculas con las que interaccionan se han convertido en dianas terapéuticas. Según el acta, “se estima que, en la actualidad, aproximadamente un tercio de los esfuerzos de investigación y desarrollo en el campo farmacéutico corresponden al estudio de los receptores de tirosina quinasa y sus patrones de señalización para terapias contra el cáncer”.

Inicios básicos

El hallazgo que inicia el área, en 1979, partía de una investigación básica, el descubrimiento de las tirosina quinasas, que permiten a la célula percibir su entorno: abren una puerta específica en la membrana celular y generan una cascada de señales claves para regular la proliferación celular, entre otros muchos procesos.

El siguiente paso fue la vinculación con los procesos tumorales, explicó Schlessinger (Topusko, actual Croacia, 1945) por teléfono tras conocer el fallo: “Muy rápidamente vimos también que los receptores tirosina quinasas están mutados en cáncer, así que de repente esto se volvió una gran historia: hay un mecanismo para que la información fluya desde fuera de la célula al interior que resulta interceptado por el cáncer”.

“Son fármacos mucho más selectivos y eficaces”.

TUITEAR

Desde entonces y hasta mediados de los años noventa “nos dedicamos a entender cómo funcionaban estas rutas, y resultó claro que si desarrollábamos inhibidores para ellas habría nuevos fármacos contra el cáncer”, continúa Schlessinger. “Es decir, al principio no sabíamos que esto iba a ser importante para el cáncer, y ahora hay una treintena de fármacos basados en esta línea”.

El propio Schlessinger ha participado en el desarrollo de varios de estos fármacos. “Son fármacos mucho más selectivos y eficaces”, prosigue. “La mayoría no se pueden considerar una cura pero aumentan la esperanza de vida, así que esto es sin duda una revolución. Estos fármacos están basados en lo que causa cada cáncer, por eso hablamos de medicina personalizada. Y estamos solo arañando la superficie. Como el cáncer es una enfermedad muy complicada ahora hay que desarrollar maneras de vencer las resistencias”.

Justamente en la investigación del fenómeno de las resistencias ha sido fundamental la contribución de Sawyers. Como él mismo explicó ayer, su grupo ya participó en el primer ensayo en humanos del imatinib, que es “muy selectivo en su acción porque solo actúa sobre la proteína que está mutada en la leucemia mieloide crónica, por lo que no tiene efectos secundarios. Cuando los pacientes empezaron a desarrollar resistencias nuestro laboratorio descubrió por qué: había mutaciones adicionales en el gen que codifica la proteína sobre la que actúa imatinib, y así pudimos desarrollar otro principio activo, desatinib, que inhibe la misma proteína pero de manera distinta”.

“El tipo de mutaciones determina la elección del fármaco'.

TUITEAR

Para Sawyers, imatinib fue el fármaco que demostró que era factible atacar el cáncer actuando sobre un mecanismo identificado por la investigación básica. “Esto ha cambiado completamente la manera en que trabaja la industria farmacéutica en la última década, al menos en cáncer”, dice Sawyers. También ha cambiado el tratamiento: ahora se trata de administrar el fármaco adecuado a cada paciente después del análisis genético correspondiente: “El tipo de mutaciones determina la elección del fármaco. Ahora ya se conocen cientos de mutaciones, y en muy poco tiempo se ha pasado de tener solo imatinib a decenas de fármacos que actúan sobre ellas”, resalta Sawyers. “Es un éxito que no sería posible sin la investigación básica, que ha permitido la comprensión de los mecanismos profundos del cáncer”.

El objetivo, en su opinión, es ir a un tratamiento combinado de fármacos que prevenga la aparición de resistencias. “Esto está pasando ahora, estamos en las fases iniciales, pero ya hay un ejemplo de terapia aprobada en melanoma”.

Jurado internacional

El jurado de esta categoría ha sido presidido por Angelika Schnieke, catedrática de Biotecnología Animal en el departamento de Ciencias Animales de la Universidad Tecnica de Múnich (Alemania); y cuenta como secretario con Óscar Marín, catedrático de Neurociencias y director del Centro de Neurobiología del Desarrollo del Consejo de Investigación Médica (MRC) en el King´s College London (Reino Unido).

Los vocales son Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación de Proteínas del MRC en la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Dundee (Reino Unido);  Robin Lovell-Badge, director de la División de Biología de las Células Madre y Genética del Desarrollo del Instituto Nacional para la Investigación Médica del MRC (Reino Unido); Ursula Ravens, catedrática senior del Departamento de Farmacología y Toxicología en la Facultad de Medicina Carl Gustav Carus de la Universidad Tecnológica de Dresden (Alemania), y Bruce Whitelaw, director adjunto y jefe de la División de Biología del Desarrollo del Instituto Roslin, centro de investigación básica y traslacional de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido)